Lisa Salhi est doctorante dans l’équipe « Génétique et développement des tumeurs cérébrales » dirigée par le Pr Marc Sanson et Emmanuelle Huillard à l’Institut du cerveau (ICM). Elle étudie les mécanismes de résistance à la chimiothérapie des glioblastomes, en partenariat avec l’équipe « Instabilité des microsatellites et cancer » coordonnée par le Dr Alex Duval au Centre de Recherche Saint-Antoine (CRSA).

Le glioblastome est la tumeur primitive maligne du cerveau la plus fréquente chez l’adulte. Le traitement médical après chirurgie repose sur la radiothérapie et une chimiothérapie appelée témozolomide. Cependant, des rechutes peuvent survenir après une période variable de contrôle de la maladie ; on parle de résistance au traitement. Il faut alors remplacer le témozolomide par une chimiothérapie dite de seconde ligne qui est le plus souvent la lomustine (ou CCNU). Malheureusement, une résistance se rencontre aussi avec ce traitement.

Savons-nous pourquoi les glioblastomes deviennent résistants à certaines chimiothérapies ?

Oui, en partie. Nous savons que les cellules tumorales peuvent fabriquer une protéine telle que la MGMT, impliquée dans la résistance au témozolomide, car elle répare les dommages provoqués par la chimiothérapie dans l’ADN de la tumeur, et diminue donc son efficacité. La recherche au laboratoire a également montré qu’il existait d’autres mécanismes de résistance au témozolomide que les cellules tumorales pouvaient acquérir. En revanche, nous connaissons encore très mal les mécanismes de résistance à d’autres chimiothérapies comme la lomustine.

Quels sont donc les objectifs de ce projet ?

L’objectif de notre projet est de décrire les caractéristiques acquises par les cellules tumorales résistantes à la lomustine pour mieux comprendre les mécanismes spécifiques mis en jeu. Nous sommes aussi à la recherche de nouvelles combinaisons de médicaments pour prévenir et vaincre cette résistance.

Quelle est votre stratégie ?

Nous utilisons des modèles cellulaires (appelés « lignées ») établis à partir de cellules de glioblastomes de patients qui ont été mises en culture et que l’on garde dans des incubateurs avec les nutriments nécessaires pour les maintenir en vie et permettre leur division. Nous avons traité plusieurs de ces modèles provenant de différents patients et pour lesquels nous observons des réponses variées à la lomustine, allant d’une grande sensibilité à une forte résistance. En analysant le génome de ces lignées, nous espérons identifier certaines mutations associées à la résistance à la lomustine. Nous prévoyons aussi de traiter ces cellules tumorales avec une combinaison de chimiothérapies (témozolomide et lomustine) pour voir si la combinaison des deux agents est plus efficace. Ce projet se fait en collaboration avec plusieurs équipes de recherche en France et celui du Dana-Farber Cancer Institute à Boston.

Quelles sont les perspectives et les potentiels impacts de ces travaux ?

Les résultats de ces recherches nous permettraient d’identifier des biomarqueurs qui pourraient prédire de façon individuelle la réponse ou la résistance au traitement par lomustine. Nous pourrons aussi proposer des combinaisons innovantes de traitements qui pourraient être plus efficaces dans certaines situations.